AS是累及大中弹性和肌性动脉的全身性病变，是导致心脑和周围肢体缺血和坏死的主要原因。AS是一个长期无症状的进展过程，常常以一个急性事件的发生作为AS的第一个存在信号。弗明汉(Framingham) 的心脏研究表明，62%的男性和46%的女性的冠心病是以心肌梗死和猝死起病的[1]。
我们目前对AS的认识是以“损伤反应（Response to injury）”为假设依据的。据此，在动脉血管树形结构的一定分枝点上，局部血流紊乱对血管的损伤，合并一些全身性的因素，例如高胆固醇血症、高血糖、吸烟以及微生物的感染，启动了这些事件的偶联，导致了动脉粥样硬化的发展[2]。内皮功能紊乱导致脂质和炎性细胞（单核和T淋巴细胞）向血管壁浸润，化学趋化因子和生长因子的分泌，导致平滑肌细胞向内皮的移行和增生，伴随着内膜下胶原和间质的沉积，形成粥样斑块。损伤的发展导致斑块破裂以及急性冠状动脉综合征（ACS）的出现。随之而来的是血管的重构和损伤的愈合[2]。对白细胞、细胞因子和生长因子在AS发病中的作用的认识，以及与慢性感染有关的证据的获得，例如衣原体(Chlamydia)，已经产生了AS是炎症性病变的概念。
最近使用分子生物学的手段和转基因动物模型，使我们加深了对AS发病的细胞和分子机制的认识，本文将综述这方面的进展。
一、血管内皮和疾病
内皮功能紊乱是AS性疾病的早期表现。许多造影的证据表明，内皮功能紊乱加速AS病变进展[3]。内皮损伤导致血浆脂蛋白（氧化修饰型）浸润增加、一氧化氮（NO）生物活性减低、白细胞的粘附性增加、局部的抗血栓因子前体或生长刺激因子和抑制因子以及血管活性物质平衡紊乱。这些过程发生在AS斑块发展开始之际。
内皮功能紊乱被认为是许多冠状动脉疾病危险因子刺激的结果。例如，高胆固醇血症、男性、高龄、高血压、糖尿病、吸烟和感染微生物有机体（e.g. Chlamydia pneumoniae）。没有明确冠状动脉疾病的患者中，血清高胆固醇、男性、冠心病家族史、高龄等危险因子与内皮功能紊乱独立相关。而且，内皮功能紊乱的最强的预测因子是危险因子的合并存在（P<0.0001）[3]。在儿童和青少年流体介导(flow-mediated)的股动脉及其分支扩张的超声研究中也已获得相似的结果，这些人群研究的资料支持危险因子的作用大于其他的因素，甚至其他多种因素的综合[4]。危险因子的控制，如降低胆固醇，停止吸烟，可改善内皮功能。此外，血流切变应力（shear stress）也影响内皮功能。事实上，内皮功能紊乱是一定的危险因子综合作用的结果[5]。
二、氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）的作用
低密度脂蛋白（LDL）的修饰在内皮功能紊乱和AS早期阶段起着重要的作用。LDL 最初在血管内皮下间隙聚集，被氧化成为微修饰的LDL。这种微修饰的LDL诱导局部血管细胞产生化学因子，促使单核细胞趋化移行到血管壁。聚集的单核和巨噬细胞进一步刺激LDL的过氧化。这种ox-LDL与巨噬细胞的清道夫受体结合内吞，变成泡沫细胞。与摄入天然的LDL相比，经清道夫受体途径巨噬细胞吞噬的ox-LDL没有负反馈调节效应，从而导致大量的胆固醇在巨噬细胞内聚集[6]。
支持这种观点的证据来源于体外研究以及动物实验和临床试验。体外研究表明，ox-LDL具有许多前AS样作用（Proatherosclerotic effects）。ox-LDL诱导胆固醇在巨噬细胞内聚集，为LDL的氧化是AS发病中的一个重要环节的假设奠定了基础。研究人员最终发现，ox-LDL刺激内皮细胞产生白细胞粘附分子、趋化和生长因子，后者修饰内皮功能，增加平滑肌细胞（SMC）增生，影响胶原降解和诱发血栓形成。ox-LDL损害内皮依赖的血管扩张作用，ox-LDL抑制血小板一氧化氮合成酶（NOS）的活性，增加活性氧（ROS）的产生。它还加强SMC对血管紧张素II（Ang II）的反应并增加Ang II水平[7，8]。
体内研究发现ox-LDL的抗体与AS损伤处有反应，而对正常的血管段无作用。由AS损伤部位提取的LDL与体外氧化修饰的LDL极为相似。颈动脉AS的患者，较年龄配对的正常人具有较高的自体抗ox -LDL的抗体。急性心肌梗死（AMI）患者血浆免疫活性LDL浓度高于正常人[6]。AS患者血管反应性的乙酰胆碱竞争试验表明，抗氧化治疗改善内皮功能的作用明显大于降脂治疗[9]。
三、NO与内皮功能失调
血管紧张度的血管调节作用是通过血管舒缩物质对SMC的调节实现的。最主要的内皮依赖性血管舒张因子是NO[10]。NO是精氨酸（L-arginine）经内皮型一氧化氮合成酶（NOSIII或eNOS）合成。该酶的活性由流经内皮表面的血流层流和乙酰胆碱类化学介质，通过刺激内皮表面的受体所诱导，其他调节物质有P-物质、缓激肽和β-受体激动剂。NO弥散到内皮下刺激鸟嘌呤环化酶，增强cGMP合成，从而引起平滑肌舒张，即内皮依赖的血管扩张。
除了血管扩张作用外，NO还是抗AS的主要因子。NO抑制LDL氧化，减少内皮白细胞粘附分子的表达，从而减低单核细胞在内皮的粘附。NO抑制SMC增生、收缩、改善血小板聚集和内皮素的产生[10]。在AS斑块中NO活性的减低在冠心病临床事件的发生发展中起着一定的作用[10]。
内皮功能损害，通常在动脉壁结构明显改变之前就已出现[11]。NO的相对不足可能是人类AS的初发事件和终末共同通路。冠状动脉和外周血管生物可利用性NO下降导致内皮功能的损害[10]。
四、内皮白细胞粘附分子
关于白细胞生长因子和细胞因子的作用，当前已经产生了这样一个概念，即AS是一个炎症性病变。在炎症反应中能检测到的最早期细胞形态学变化，也许是循环血中的单核细胞粘附到大血管的完整内皮表面[12]。这些粘附的细胞穿过内皮至内膜，并在其中成熟为巨噬细胞。除了能摄取胆固醇外，这些单核巨噬细胞通过局部产生细胞因子、生长因子、各种前凝血物质及纤溶成分、类二十烷酸和氧化产物，促使AS损伤的进展。
白细胞粘附和向内膜的迁移是通过血管内皮表面的粘附分子介导的。几种不同形式的粘附分子及其特殊功能已被确定。选择素家族的白细胞L-selectin，内皮E-selectin和P-selectin介导白细胞粘附或移行。细胞粘附分子（ICAM-1）和血管粘附分子（VCAM-1）介导、吸引和使白细胞牢固地粘附在内皮表面[13]。
支持这些粘附分子作用的证据来自心脏移植和动物实验。对心脏移植后定期的心内膜活检，可发现心脏微血管内皮表面的粘附分子表达的动态改变。在白细胞粘附前表达增加，而经过成功抑制排异反应的治疗后下降。白细胞的粘附是移植心脏排异的特征。ICAM-1和VCAM-1表达上调与移植心脏冠状动脉发生AS密切相关[13]。
动物模型研究表明，在高脂饮食后1周内和单核细胞粘附及出现在血管壁之前，粘附分子表达已经增加[14,15]。
五、化学因子在白细胞迁移中的作用
白细胞迁移进入血管内膜似乎是相对分泌量较少的趋化因子蛋白的直接作用。细胞因子与靶细胞表面特异性G蛋白结合受体结合，诱导细胞激活。多数受体能够辨认1种以上的化学因子，粥样瘤相关细胞表达的细胞因子较正常细胞高[16]。
许多研究集中在AS早期阶段的单核细胞化学趋化蛋白（Monocyte chemoattractant protein, MCP-1），MCP-1经微修饰的LDL、血流切变应力介导由血管内皮和平滑肌细胞分泌。MCP-1已经在人和动物实验性粥样斑块中得到证实。在体外，MCP-1已被证明是单核和T淋巴细胞的有效趋化因子。为了证实MCP-1在AS过程中的病理作用，Gu等研究了LDL 受体敲除的基因工程小鼠。这些小鼠与MCP-1基因缺失的小鼠杂交后饲以高胆固醇饮食。MCP-1缺陷鼠油红染色的主动脉脂质沉淀明显小于LDL受体缺陷但有MCP-1的小鼠。而且，LDL-/-/MCP-1-/-小鼠，即使在胆固醇水平很高的情况下，巨噬细胞在动脉壁的沉积也明显减少。MCP-1受体的缺失也产生同样的表型[17]。
粘附分子的表达调节和细胞因子的释放有正负两个方面的调节。氧化型磷脂是部分修饰的磷脂蛋白，可能在早期AS过程中促进粘附分子和细胞因子的表达。此外，局部血流切变应力也可能直接或间接地影响粘附分子的表达。NO是白细胞粘附到内皮细胞的抑制剂。
六、单核细胞分化和激活
单核细胞进入血管内膜后成熟分化为具有吞噬功能的巨噬细胞，进而激活和分泌生长因子和细胞因子。单核巨噬细胞激活、增生和在粥样斑块损伤部位存留，可能是生长因子和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)的作用。M-CSF激活单核细胞并介导其生长、转型和以巨噬细胞的形式在培养中存活。它也具有化学趋化的特性。在人和兔的粥样斑块中已证实有M-CSF，它在内皮和SMCs中的表达受ox-LDL介导，部分是通过激活转录核因子kappa B(NFκB)。M-CSF对粥样硬化过程的重要性已在遗传工程鼠的研究中得到证实。LDL受体缺失与完全或部分缺失的M-CSF鼠杂交后代饲以AS饮食，M-CSF缺失鼠无AS损伤的形成[18,19]。
M-CSF调节全身脂蛋白水平和血管局部细胞脂质摄入过程。M-CSF降低人及动物血浆胆固醇水平，通过LDL受体依赖和非依赖途径清除LDL，从而降低兔的高胆固醇血症。M-CSF能通过清道夫受体刺激氧化修饰的脂蛋白的摄入和降解，从而使细胞外间隙的氧化型脂蛋白水平降低并减少泡沫细胞的形成[20]。
单核细胞一旦在内膜聚集，它们特异性地摄取脂质并变成泡沫细胞，导致粥样斑块早期脂肪条纹的形成。最近的一些发现提供了巨噬细胞使脂质聚集的分子基础，即由细胞表面清道夫受体与修饰的脂蛋白结合介导泡沫细胞在动脉内皮形成，是AS向纤维斑块期发展的基础[15]。
由血管壁细胞和浸润的白细胞产生的血小板源性生长因子（PDGF），介导平滑肌细胞从中膜向内膜的移行、增生。负性调节因子可能抑制SMC的增长，如转移生长因子TGFβ减缓SMC的增生，但刺激细胞外间质的产生。这种刺激和抑制力量的失衡，导致了AS斑块的形成和发展[12]。
七、氧化应激、NFkB与AS
氧化应激（Oxidative stress）是AS形成的重要因素。它引起LDL氧化和增加NO的分解，也可激活NFκB。NFκB也受到不同种类的AS因子的刺激[21]。NFκB使许多参与AS形成的细胞因子和粘附分子的基因表达[21]。血管和心肌富含活性氧（ROS），包括超氧阴粒子（O2）和过氧化氢（H2O2）。实际上，血管壁的各种细胞，已经表明产生和受ROS调节。氧化应激由过氧化亚硝酸化合物（Peroxynitrite）的氧化产物和过氧化氢所产生。这些化学物质引起氧化损伤，并作为第二信使控制细胞内的信号偶联转导。AS动物模型资料更加强调了氧化应激的重要性，所有斑块中的成分产生几乎均有ROS参与[22]。胆固醇的摄入增加兔主动脉ROS的产生。抗氧化剂Polyethyleneglycol、SOD能逆转内皮依赖血管舒张的损害。
在血管组织和心脏细胞，对ROS作用的主要酶类是NAD(P)H氧化酶。该酶的活性在粥样斑块组织中增高。提示ROS和NAD(P)H氧化酶参与许多与AS有关的细胞代谢过程。超氧化物的产生使NO失去活性，导致过氧化亚硝酸化合物的产生，损害内皮依赖血管舒张。ROS可能参与LDL的氧化，增加内皮细胞粘附分子的表达，导致血管重构。源于NAD(P)H氧化酶的超氧化物和过氧化氢，参与血管SMC和纤维母细胞的增生以及SMC的迁移。这样，作为信号分子，ROS也介导一些细胞特异性反应。有几种物质刺激NAD(P)H氧化酶的活性，其中包括凝血酶、PDGF、肿瘤坏死因子（TNF）α以及Ang-II。在一个兔的AS模型上，与对照组相比，NAD(P)H源性超氧化物增加，但仅见于内皮。去内皮作用使超氧化物水平正常。使用血管紧张素受体拮抗剂，使超氧化物及内皮功能正常化，并减少早期AS损伤的形成。这些也说明了Ang-II在高胆固醇血症早期AS中的作用[22]。
核因子NFκB处于炎症与氧化应激的交叉点上，调节粘附分子、细胞因子和其他参与粥样斑块形成的基因表达。氧张力、高脂血症、ox-LDL及AS形成因素刺激NFκB的表达。抗AS药物，如抗氧化剂和Probucol，能够抑制NFκB表达[21]。最近的研究，阐明了NFκB调节静止细胞的基因表达的机制：NFκB与IKB家族抑制因子结合，激活NFκB使IκB因子受到抑制，从而释放出NFκB的p65和p50亚单位。这些亚单位迁移进入细胞核，与特异性基因元件（elements）结合，导致基因表达。在AS形成过程中NFκB活性增加的证据来自一个对AS平滑肌细胞的研究。AS平滑肌细胞核中的p65和p50染色增加，但在正常细胞中无此现象[23]。
在血管内皮细胞中，NFκB的激活伴随着VCAM和E-selectin的表达增加。此外，NFκB似乎调节单核/巨噬细胞的移行和激活。最近的实验提示，Ang-II调节NFκB，在一个兔加速性AS模型中，血管伴随着新生内膜巨噬细胞的浸润，NFκB活性增加以及MCP-1表达增加。血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂减少以上3种改变。在培养的单核细胞和血管SMC中，Ang-II促进NFκB激活和MCP表达[24]。Ang-II也可能通过刺激NAD(P)H氧化酶，减少ROS的产生，而激活NFκB [25]。
八、高血压与AS
高血压与AS的病理生理关系正在不断被阐明。高血压可导致内皮功能紊乱和血管炎症。在一个高血压动物模型中炎性单核细胞在血管周围空间聚集[26]。Ang-II加重炎性反应，它调节MCP的表达和巨噬细胞浸润。在培养细胞中，Ang-II能够增强其他炎性介质的释放，如白介素6（IL-6）的释放[27]。免疫组织化学证实，在ACS患者冠状动脉内旋切取的组织标本中，Ang-II，ACE和AT1受体与IL-6共存于粥样斑块组织中[28]。这样，氧化损伤和炎症反应很可能是高血压内皮损伤的基础。事实上，高血压患者的白细胞释放超氧化物已增加[29]。
九、AS斑块的进展：血管重构
在AS的过程中，炎症和损伤导致粥样瘤的形成，最终出现粥样斑块。内皮下纤维细胞反应和泡沫细胞蜕变在动脉内膜形成脂质核心，并使斑块趋于球形改变[30]。当斑块增大时，代偿性地向管腔膨出。最近，新的体内成像技术，如血管内超声（IVUS）也证实了这一点。斑块重构可能经历数年，甚至数十年[31]。直到斑块占据几乎一半的管腔面积，才影响血液供应。在没有冠状动脉痉挛和血栓形成的情况下，引起心绞痛的斑块属于高度狭窄或成熟性斑块[32]。仅仅能显示管腔改变的冠状动脉造影，这时已不能完全显示斑块的情况。能够看到血管壁改变的技术，如IVUS，能够很好地显示斑块病变的进展情况。
十、胶原降解与斑块稳定性
斑块的稳定性，部分的决定于纤维帽的强度。比较薄的纤维帽易于破裂。不容易发生ACS的斑块具有较厚的纤维帽，它保护血液成份不与产生血栓的脂质核接触。纤维帽中胶原含量以及斑块的稳定性和完整性，决定于细胞外基质合成与降解的平衡。炎症过程和炎性细胞影响这种平衡。在斑块破裂和血栓形成部位，激活T细胞产生的干扰素γ（INFγ），抑制SMC的基因表达和胶原合成[15]。人粥样瘤的病理研究已经表明，在T细胞浸润部位间质胶原的mRNA和蛋白质合成低下。
胶原降解受巨噬细胞产生的蛋白溶酶所介导，特别是间质金属蛋白酶（MMP）系，如MMP-1，MMP-13和MMP-8。在斑块巨噬细胞和SMC中，MMP的表达受炎性因子诱导，如IL-1、TNF和CD154等。此外，其他的蛋白酶，如斑块中的巨噬细胞和SMC分泌的很强的弹性蛋白酶、组织蛋白酶S和K[15]也参与胶原降解。
调节MMP的活性是降低脂质，稳定斑块的手段。动物实验表明，降脂可减小巨噬细胞MMP的分泌，从而起到增加斑块中胶原的作用[34]。
十一、T细胞信号在斑块破裂中的作用
CD40和CD40L存在于粥样瘤中。激活T细胞表面表达CD40L配基，血管细胞和巨噬细胞能够在体外和人粥样斑块中表达CD40受体和CD40L[35]。T细胞通过CD40-CD40L使单核/巨噬细胞表达间质胶原酶和Stromelysin，这些蛋白酶在纤维帽裂口、导致斑块破裂中起作用。巨噬细胞产生的前凝血物质，组织因子也是通过CD40-CD40L配基信号，由T细胞调节[31，36]。
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